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诺贝尔医学奖启发世界“憋死”癌细胞,中国药企跟进?

发表于 2019-12-02 17:04:53

北京时间10月7日下午,“2019年诺贝尔生理医学奖”宣布获奖者。三位获奖者是约翰霍普金斯大学医学院的格雷格·伦纳德·塞门扎(gregg leonard semenza)、牛津大学和弗朗西斯·克里克研究所的彼得·约翰·拉特克利夫(peter john ratcliffe)和美国的威廉·g·凯琳(william g. kaelin)。

来自诺贝尔奖官方网站www.nobelprize.org

这三位科学家获奖的原因是他们共同揭示了细胞如何适应缺氧环境,包括细胞如何感知氧的分子机制,这不仅在生理学或医学上取得了重要的研究突破,而且hif-1(缺氧诱导因子1,缺氧诱导因子1)的发现为人类抗癌“斗争”提供了新的弹药。事实上,除了跟踪大型国际制药公司应用此类技术之外,国内制药公司已经在进行中,包括恒瑞制药(Hengrui Pharmaceutical)和三生制药(Sansheng Pharmaceutical),它们在临床或即将到来的临床阶段都有类似的产品。

“致命”氧气

科学家们最初发现,当人们长时间暴露在缺氧如高海拔环境中时,肾脏会合成红细胞生成素(epo),这将刺激骨髓产生更多的红细胞以适应氧浓度较低的环境。然而,格雷格·伦纳德·塞门扎教授发现了决定促红细胞生成素合成的调节因子蛋白,并将其命名为缺氧诱导因子1(hif-1)。格雷格·伦纳德·塞门扎(Greg Leonard Semenza)教授在进一步研究后发现,hif-1不仅能产生促进红细胞合成的epo,还能产生促进细胞葡萄糖摄取的glut1和促进血管生长的vegf。肥大的血管可以提供细胞增殖所需的能量和氧气,也就是说,hif-1的产生将改善细胞存活条件并促进增殖。

由于癌细胞处于不受控制的异常增殖状态,其组织中的各种生长促进因子大多处于激活状态,这也为新药的研发提供了思路。例如,vrgf/vegfr是一个明确的抗肿瘤靶点。贝伐单抗(商品名:avastin),2004年被基因泰克批准在美国上市,旨在以vegf为靶点,达到抑制肿瘤血管生成的效果,适用于转移性结直肠癌和非小细胞肺癌。

私募股权制药行业的一名研究人员告诉记者,抑制hif-1可能能够抑制肿瘤生长,达到“窒息”肿瘤的目的。然而,该公司表示,该目标能否最终成为轰动性药物仍有很大的不确定性,但相关公司可能会在短期内受到追捧。然而,使用这一靶点治疗肿瘤的可能性仍然存在争议。第四军医大学唐都医院功能神经外科专家、Xi安梁芳首席执行官张王充告诉记者,hif-1在肿瘤组织中没有特异性表达,对癌症发展的影响可能较小,但它可能在高原手术等其他领域有应用。

来自诺贝尔奖官方网站www.nobelprize.org

国内制药公司一直在跟进研发工作。

在hif-1靶点的研发中,适用于肾病领域的新药取得了第一次突破。2019年8月,阿斯利康宣布其在中国研发的新药罗克沙斯塔德(商品名:Arezzo)的合作伙伴fibrogen已获得国家药品监督管理局(nmpa)的批准,用于治疗非透析依赖型慢性肾病(ndd ckd)的贫血。Rosastad是缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶(hif-phi)的抑制剂,hif-phi是一种降解hif的产物,不直接靶向HIF靶。今年8月,洛克沙斯塔在中国被批准用于治疗未接受透析的慢性肾病患者贫血的新适应症。内部人士指出,罗克沙斯塔的上市是中国食品药品监督管理局的一个重大突破。作为全球首个研发和中国首个获准上市的公司,罗克沙斯塔具有里程碑意义。

可以看出,新的hif-1靶向药物不是“新闻”,但在新的HIF-1靶向药物的研发中,机遇与挑战并存。首选资本合伙人陈峰告诉记者,hif-1实际上是一个老目标。当记者指出目前市场上唯一被hif-1靶向的新药是罗沙星时,“靶向的新药不多,”陈峰解释道。一家国内知名研究所的负责人告诉记者,hif-1靶点潜力巨大,正试图适应抗炎和代谢领域或带来破坏性创新,但这样一个成熟的治疗领域对新药的要求非常高。

从国内制药公司的研发速度来看,已经有几个快速跟进。今年4月25日,恒瑞医药宣布,其与苏州圣迪亚生物医药有限公司和中国药学院于2019年1月28日向国家食品药品监督管理局提交的临床试验申请被受理。ddo-3055片为脯氨酸羟化酶(phd)抑制剂,通过抑制phd酶增加hif-α含量,从而增加epo的产生和分泌,促进红细胞成熟,增强血氧输送能力,用于治疗和预防贫血和缺血性疾病,如慢性肾性贫血、心肌缺血、脑缺血、中风等。根据魔方的数据,恒瑞医药ddo-3055已经进入一期临床试验。此外,作用于同一靶点东阳光电药物的hec53856也已进入一期临床试验,三生制药的hif-117也处于临床应用阶段。

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